Bệnh tự miễn là nhóm bệnh lý phức tạp, trong đó hệ miễn dịch tấn công nhầm các cấu trúc của chính cơ thể, gây viêm và rối loạn chức năng mô.

Trung tâm của nhiều bệnh tự miễn là tế bào lympho T – thành phần chủ chốt của miễn dịch thích nghi. Khi các cơ chế điều hòa tế bào T bị rối loạn, khả năng phân biệt giữa "ta" và "địch" bị mất, từ đó khởi phát viêm mạn tính và tổn thương mô.

Quá trình trưởng thành của tế bào T và dung nạp trung ương: Hàng rào đầu tiên

Tế bào T được sinh ra từ tế bào gốc tạo máu trong tủy xương nhưng hoàn thiện chức năng tại tuyến ức. Tại đây, quá trình chọn lọc trung ương đảm bảo loại bỏ những tế bào có khả năng phản ứng mạnh với kháng nguyên của chính cơ thể (self-antigen). Những tế bào T mang thụ thể TCR có ái lực cao với self-peptide sẽ bị loại bỏ qua cơ chế chết theo chương trình.

Tuy nhiên, như TS. Robert J. Vries từ Đại học Amsterdam nhận định: “Dung nạp trung ương không hoàn hảo. Một số tế bào T tự phản ứng vẫn vượt qua hàng rào này nhằm duy trì sự đa dạng kháng nguyên”. Những tế bào T "thoát lọt" này đòi hỏi các cơ chế kiểm soát ngoại vi để ngăn ngừa phản ứng tự miễn.

Dung nạp ngoại vi và tế bào T điều hòa: Người giữ cân bằng miễn dịch

Cơ chế dung nạp ngoại vi bao gồm sự bất hoạt (anergy), loại bỏ (deletion) và ức chế thông qua tế bào T điều hòa (Treg). Treg là tập hợp đặc biệt mang yếu tố phiên mã FoxP3, có khả năng kiểm soát phản ứng miễn dịch thông qua tiếp xúc trực tiếp, tiết các cytokine ức chế như IL-10, TGF-β và điều hòa chuyển hóa của các tế bào T hiệu ứng.

Đột biến gen FOXP3 gây ra hội chứng IPEX – rối loạn miễn dịch nặng có liên quan đến tự miễn toàn thân, chứng minh vai trò then chốt của Treg. Gần đây, nghiên cứu biểu sinh cho thấy tính ổn định của Treg phụ thuộc vào cấu trúc nhiễm sắc thể chặt chẽ; sự thay đổi môi trường có thể làm mất ổn định này, khởi phát bệnh tự miễn.

Các cơ chế tế bào và phân tử trong bệnh tự miễn do tế bào T

Trình diện kháng nguyên bất thường và đồng kích hoạt

Để hoạt hóa, tế bào T cần sự trình diện kháng nguyên từ các tế bào trình diện chuyên biệt như DC, đại thực bào hoặc tế bào B. Trong môi trường tự miễn, các phân tử đồng kích hoạt như CD80/86 được biểu hiện cao bất thường, làm tăng hoạt hóa tế bào T tự phản ứng. CD28 trên tế bào T gắn với CD80/86 tạo tín hiệu thứ hai, kích thích tăng sinh và tiết cytokine.

CTLA-4 – một phân tử ức chế cạnh tranh với CD28 – có vai trò kìm hãm phản ứng miễn dịch. Rối loạn con đường này (ví dụ do biến thể gene CTLA4) làm tăng nguy cơ mắc đái tháo đường typ 1 và bệnh tuyến giáp tự miễn.

Môi trường cytokine và sự phân hóa Th

Các cytokine quyết định hướng biệt hóa của tế bào T hỗ trợ. IL-12 thúc đẩy Th1, trong khi IL-6, IL-1β và TGF-β làm tăng Th17. IL-23 giữ vai trò bảo trì và tăng độc tính của Th17. Các tế bào Th17 gây bệnh tiết ra IL-17A, IL-21 và GM-CSF – các yếu tố thúc đẩy viêm mạn tính qua huy động bạch cầu trung tính. Kháng IL-17 (như secukinumab) đã chứng minh hiệu quả ở bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến.

Tái lập trình chuyển hóa trong tế bào T

Tế bào T hoạt hóa cần thay đổi chuyển hóa để đáp ứng nhu cầu năng lượng. Trong khi tế bào T naïve sử dụng oxy hóa phosphoryl, tế bào hiệu ứng chuyển sang đường phân. Trong môi trường viêm, tế bào T tự phản ứng thích nghi bằng cách duy trì hoạt hóa qua thay đổi chuyển hóa. TS. Maria Gonzalez (ĐH Harvard) chỉ ra rằng: ức chế đường phân chọn lọc làm giảm hoạt tính của Th17 gây bệnh mà không ảnh hưởng đến Treg – mở ra hướng điều trị nhắm trúng đích.

Checkpoint miễn dịch và trạng thái kiệt sức

PD-1, TIGIT là các checkpoint giúp điều hòa trạng thái "kiệt sức" của tế bào T – một cơ chế bảo vệ chống hoạt hóa quá mức. Tuy nhiên, trong bệnh tự miễn, tế bào T kiệt sức vẫn duy trì chức năng hiệu ứng một phần, góp phần vào viêm dai dẳng. Ngược lại, thuốc ức chế PD-1 trong điều trị ung thư có thể làm mất cân bằng miễn dịch, gây ra tác dụng phụ dạng bệnh tự miễn.

Đặc điểm riêng của một số bệnh tự miễn điển hình

Đa xơ cứng (MS)

Trong MS, tế bào Th1 và Th17 xâm nhập hệ thần kinh trung ương, nhận diện protein myelin và gây mất bao myelin. Các nghiên cứu đơn bào phát hiện nhiều tế bào T có TCR đặc hiệu cao với MBP – kháng nguyên myelin.

Viêm khớp dạng thấp (RA)

Bệnh RA liên quan đến tế bào T hỗ trợ nang (Tfh) thúc đẩy tế bào B tạo tự kháng thể như yếu tố thấp khớp và anti-CCP. Mô khớp chứa nhiều tế bào T nhớ sản sinh TNF-α và IL-17 – yếu tố chủ chốt gây viêm khớp và phá hủy sụn.

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE)

Ở SLE, tế bào T tăng cường hỗ trợ tế bào B tạo tự kháng thể gây hại. Suy giảm chức năng Treg và tăng biểu hiện đồng kích hoạt khiến lắng đọng phức hợp miễn dịch lan rộng, gây tổn thương đa cơ quan.

Các liệu pháp mới nhắm vào tế bào T trong điều trị tự miễn

Tiến bộ trong sinh học phân tử và thuốc nhắm trúng đích đã thay đổi cách điều trị bệnh tự miễn. Abatacept (CTLA-4-Ig) điều hòa tín hiệu đồng kích hoạt đã chứng minh hiệu quả ở RA và viêm khớp thiếu niên. Thuốc ức chế IL-17 và JAK giúp kiểm soát tín hiệu cytokine.

Đặc biệt, chuyển tế bào Treg từ ngoài cơ thể vào (adoptive Treg transfer) đang được thử nghiệm lâm sàng. Tương lai của điều trị cá nhân hóa là các Treg tái lập trình mang thụ thể kháng nguyên đặc hiệu bệnh (CAR-Treg) – mở ra khả năng kiểm soát chính xác từng bệnh lý.

Công nghệ như giải trình tự TCR, phân tích transcriptome và dòng chảy tế bào đa thông số (multi-parameter flow cytometry) giúp xác định sinh học đánh dấu (biomarker) cho điều trị cá thể hóa. Tuy nhiên, thách thức vẫn tồn tại, gồm tính dị thể của bệnh và rủi ro nhiễm trùng khi ức chế miễn dịch kéo dài.

Tương lai điều trị cần đạt được sự cân bằng giữa việc kiểm soát tự miễn và bảo vệ miễn dịch chống nhiễm khuẩn – một bài toán khó nhưng đầy triển vọng với công nghệ hiện đại.